Отчего человек болеет? Этот вопрос всегда интересовал как врачей, так и самих пациентов. Тысячи лет наблюдений и опытов, заблуждений и гипотез позволили учёным установить причины множества болезней, а значит, эффективнее лечить больного или предотвращать заболевание здорового. И всё же ряд недугов долгое время оставались непознанными. Они преследовали семьи из поколения в поколение и считались не иначе как фамильными проклятиями. До появления генетики вопрос о наследственной природе того или иного заболевания оставался довольно запутанным. К наследственным болезням нередко относили, например, сифилис: дети страдающих этой болезнью женщин часто были поражены ею от рождения. Хотя ещё в 1814 году лондонский врач Адамс справедливо предположил, что в данном случае дело не в наследственности, а в специфическом пути заражения: возбудитель болезни проникает из материнского организма в плод во время беременности. С другой стороны, у медиков не было оснований относить к наследственным болезням, например, синдром Дауна, описанный еще в 1866 году. Дети с этим синдромом рождались у совершенно здоровых родителей, а сами, как правило, потомства не оставляли. Так продолжалось до тех пор, пока не появилась наука генетика.
Проблема здоровья людей и генетика тесно связаны. Ученые-генетики пытаются ответить на вопрос, почему одни люди подвержены различным заболеваниям, а другие остаются здоровы. В основном это связано с наследственностью каждого человека, т.е. свойствами его генов. В последние годы отмечаются быстрые темпы развития медицинской генетики. Это объясняется многими причинами, в том числе и резким увеличением доли наследственной патологии в структуре заболеваемости и смертности населения. Статистика показывает, что из 1000 новорожденных у 35-40 выявляются различные типы наследственных болезней, а в смертности детей в возрасте до 5 лет хромосомные болезни составляют 2-3%, генные – 8-10%, мультифакториальные – 40%. Следует отметить, что число НБ с каждым годом растёт, отмечаются новые формы наследственной патологии. Именно поэтому целью данной работы является изучение причин возникновения наследственных заболеваний человека, их характера, а также возможности лечения и профилактики в современном обществе.
-
^
По-настоящему наследственными можно считать только такие болезни, причиной которых являются те или иные изменения наследственного материала, то есть поломки в генетическом аппарате.
Наследственное право России в советский период (декабрь 1917 — 1991)
... отменена. Декретом 1918 г. были заложены основополагающие принципы советского наследственного права, такие, как наделение правом на наследство лиц, близко связанных с наследодателем при ... положений самого наследственного права. Большинству хотя бы раз в жизни приходится сталкиваться с вопросами наследственного права. Особенно остро встает вопрос о наследстве, если в наследственное имущество входят ...
гаметические (генеративные –
В соответствии с уровнем организации наследственных структур различают генные, хромосомные и геномные мутации.
I.1. Генные мутации
Генные мутации называют ещё «точковыми» мутациями. Они представляют собой молекулярные изменения структуры ДНК. К мутациям генов относят любые изменения молекулярной структуры ДНК, независимо от локализации и влияния на жизнеспособность. В соответствующем участке ДНК эти изменения касаются нуклеотидов, входящих в состав гена. Такие изменения нуклеотидного состава гена могут быть следующих типов:
Любое из перечисленных изменений приводит к изменению триплета (триплетов) в и-РНК, а это влечёт за собой изменение состава аминокислот в полипептиде, т.е. приводит к нарушению синтеза нормальной молекулы белка. Например, много сведений об изменении гена дало исследование гемоглобина. Было установлено, что при тяжёлом заболевании – серповидноклеточной анемии – эритроциты содержат аномальный гемоглобин (HbS) и имеют необычную, отличающуюся от нормальной, форму. Нормальный гемоглобин (HbA)содержит четыре полипептидные цепи. Различие HbA и S заключается лишь в замене одного аминокислотного остатка, а именно глютаминовой кислоты, на валин в шестом положении аминокислотной цепи. Последовательность аминокислот в начальном участке цепи нормального (HbA) изменённого (HbS) гемоглобина следующая:
|
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
8 |
|
|
HbA |
Вал |
Гис |
Лей |
Тре |
Про |
Глю |
Глю |
Лиз |
|
HbS |
Вал |
Гис |
Лей |
Тре |
Про |
Вал |
Вал |
Лиз |
Глютаминовую кислоту кодирует в мРНК триплет ГАГ. Изменения в мРНК, ответственное за включение валина вместо глютаминовой кислоты, состоит в замене одного нуклеотида, а именно А на У, вследствие чего получается триплет ГУГ, кодирующий валин. На этом основании можно заключить, что в структурном гене ДНК, кодирующем цепь гемоглобина, семнадцатый нуклеотид, в норме представленный Т, заменён на А. В данном случае замена одной аминокислоты в пептиде существенно изменяет свойства глобина, входящего в состав гемоглобина, у человека развиваются признаки серповидно-клеточной анемии (снижается способность гемоглобина связываться с молекулами кислорода).
Здесь мы вправе говорить о missense-мутации (замена основания в кодоне).
В некоторых случаях замена одного основания на другое может привести к появлению одного из нонсенс-триплетов (АТТ, АТЦ, АЦТ), не шифрующего никакой аминокислоты – nonsense-мутация. Последствием такой замены нуклеотида в кодирующей части гена будет прерывание синтеза пептидной цепи. Таким образом, мутации по типу замены оснований могут возникать как в результате спонтанных изменений структуры основания в одной из цепей уже существующей двойной спирали ДНК, так и в ходе репликации во вновь синтезируемой цепи. В случаях с мутациями со сдвигом рамки считывания (фреймшифтов), которые составляют значительную долю спонтанных мутаций, происходит выпадение (делеция) или вставка (инсерция) в нуклеотидную последовательность ДНК одной или нескольких пар комплементарных нуклеотидов (этому способствуют различные химические вещества), воздействующие на генетический материал (см. глава IV), в результате изменяется аминокислотная последовательность белка и соответственно его свойства.
Принципиальным и отличительным для генной мутации является то, что она 1) приводит к изменению генетической информации, 2) передаётся от поколения к поколению. Эффектом генной мутации может быть синтез аномального белка, отсутствие или недостаток первичного продукта.
I.2. Хромосомные мутации
Изменение количества вещества какой-то части генетической информации в сторону избытка или недостатка (генетический дисбаланс) расстраивает ход нормальной реализации генетической программы развития, так как изменяется количественное соотношение генов, меняется характер их функционирования в связи с изменением взаимного расположения в хромосоме или с переходом в другую группу сцепления. Такой процесс возможен под влиянием различных воздействий (мутагенных факторов), вызывающих в последующем времени неравномерный кроссинговер, разрывы хромосом, разрывы с соединением фрагментов, копирование генов и перенос в другие участки хромосом, то есть изменения их структуры.
По характеру изменения генотипа хромосомные мутации можно классифицировать следующим образом (см. приложение 1).
Различают 2 большие группы: внутрихромосомные и межхромосомные мутации.
Внутрихромосомные мутации – это абберации в пределах одной хромосомы. К ним относят: а) делеции – утрата одного из участков хромосомы, которая может обусловить нарушение эмбриогенеза и формирование множественных аномалий развития ( например, делеция в регионе короткого плеча 5-й хромосомы, обозначаемая 5р-, приводит к недоразвитию гортани, порокам сердца, отставанию умственного развития).
Этот симптомокомплекс известен как синдром «кошачьего крика», поскольку у больных детей в связи с аномалиями гортани плач схож с кошачьим мяуканьем; б) инверсии (в результате двух точек разрывов хромосомы образовавшийся фрагмент встраивается на прежнее место после поворота на 180º. Нарушается только порядок расположения генов); в) дупликации – удвоение (умножение) какого-либо участка хромосомы (например, трисомия по одному из коротких плеч 9-й хромосомы обусловливает множественные пороки, включая микроцефалию, задержку физического, психического, интеллектуального развития).
транслокации,
I.3. Геномные мутации
К геномным мутациям относятся анеуплоидии и изменение плоидности структурно неизмененных хромосом. Выявляются такие мутации цитогенетическими методами.
Анеуплоидия – изменение (уменьшение – моносомия, увеличение – трисомия) числа хромосом в диплоидном наборе, некратное гаплоидному (2n+1, 2n-1 и т.д.)
Полиплоидия – увеличение числа хромосом, кратное гаплоидному (3n, 4n, 5n).
У человека полиплоидия, а также большинство анеуплоидий являются летальными мутациями. К наиболее частым геномным мутациям относят: трисомия – наличие трёх гомологичных хромосом в кариотипе (например, по 21-й паре, при синдроме Дауна, по 18-й паре при синдроме Эдвардса, по 13-й паре при синдроме Патау; по половым хромосомам: XXX, XXY, XYY); моносомия – наличие только одной из двух гомологичных хромосом. При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона невозможно. Единственная моносомия у человека, совестимая с жизнью, — моносомия по X-хромосоме – приводит к синдрому Шершевского-Тернера (45, X0).
Причиной, приводящей к анеуплоидии, является нерасхождение хромосом во время клеточного деления при образовании половых клеток или утрата хромосом в результате анафазного отставания, когда во время движения к полюсу одна из гомологичных хромосом может отстать от всех других негомологичных хромосом. Термин «нерасхождение» означает отсутствие разделения хромосом или хроматид в мейозе и митозе. Утрата хромосом может приводить к мозаицизму, при котором имеется одна эуплоидная (нормальная) клеточная линия, а другая – моносомная.
Нерасхождение хромосом наиболее часто наблюдается во время мейоза. Хромосомы, которые в норме должны делиться во время мейоза, остаются соединенными вместе и в анафазе отходят к одному полюсу клетки. Таким образом, возникают 2 гаметы, одна из которых имеет добавочную хромосому, а другая не имеет этой хромосомы. При оплодотворении гаметы с нормальным набором хромосом гаметой с лишней хромосомой возникает трисомия (в клетки присутствуют три гомологичные хромосомы), при оплодотворении гаметой без одной хромосомы возникает зигота с моносомией. Если моносомная зигота образуется по какой-либо аутосомной (не половой) хромосоме, то развитие организма прекращается на самых ранних стадиях развития.
^
Несмотря на многообразие клинической картины наследственных заболеваний, можно выделить их общие черты, что позволяет выявить или исключить наличие патологии у обследуемого. Основой формирования общности клинических характеристик различных форм наследственных болезней является генетический контроль ключевых звеньев обмена веществ морфогенетических процессов.
Хотя наследственные заболевания, как и любые другие болезни, имеют свои характерные черты, нельзя рассматривать каждую особенность как нечто абсолютное: только наличие характерных черт в целом позволяет заподозрить наследственную патологию у пациента.
II.1. Сроки манифестации наследственных болезней
Большинство НБ распознаются в перинатальном и раннем детском возрасте благодаря методам изучения наследственности человека. Как правило, первые симптомы заболевания диагностируются с рождения или вскоре после него. Например, некоторые наследственные синдромы, сопровождающиеся пороками развития (расщелина губы или нёба, полидактилия, аплазия мышц передней брюшной стенки и др.), могут быть заподозрены с момента рождения ребёнка. Примерами раннего проявления (или врожденного характера) наследственных болезней могут быть все хромосомные синдромы, ахондроплазия и ряд других поражений скелета. Однако первые клинические проявления НБ могут выявляться в более поздних возрастных группах.
Сроки манифестации моногенных болезней
Данные свидетельствуют, что 25% всех генных болезней развиваются внутриутробно. К 3 годам проявляется ещё 50% всех генных болезней. Вместе с тем НБ с поздними сроками проявления (болезнь Альцгеймера, хорея Гантингтона).
Следует отметить, что с возрастом частота моногенных болезней будет снижаться, а доля заболеваний, для проявления которых необходимо участие факторов среды, увеличиваться, что можно объяснить снижением в течение жизни вклада наследственных факторов в развитие заболевания.
II.2.Хронический характер
прогредиентность
II.3. Вовлеченность многих органов и систем в патологический процесс при наследственных заболеваниях
Практически для всех форм наследственной патологии характерна множественность поражений. В первую очередь это обусловлено плейотропным (множественным) действием гена. Например, при синдроме Марфана поражаются костная, сердечно-сосудистая система и органы зрения, при галактоземии вовлечены печень, ЦНС, зрение.
II.4. Семейный характер наследственных заболеваний
Для большого числа НБ характерны повторные случаи аналогичной патологии у членов одной семьи. Распределение больных по полу и в поколениях осуществляется согласно менделеевским закономерностям. Вместе с тем наличие заболевания только у одного из членов родословной (спорадический случай) не исключает его наследственного характера, так как данная ситуация может быть обусловлена наличием новой доминантной мутации (произошедшей в X-хромосоме родителя), явлением неполной пенетрантности доминантного гена, гетерозиготностью родителей, наличием рецессивной X-сцепленной патологии.
II.5. Специфические симптомы наследственных болезней
Наличие редких специфических симптомов или их сочетаний дает повод подумать о наследственной или врожденной природе заболевания. В некоторых случаях симптомы проявления генов. Не имеющие какого-либо клинического значения, являются опорными в постановке диагноза и, следовательно, оправданного выбора терапии. Например, обнаружение насечек на мочке уха у ребёнка с макроглоссией и расхождением прямых мышц живота является решающим для постановки диагноза синдрома Беквита-Видемана.
II.6. Устойчивость НБ к наиболее распространённым методам терапии
Эта особенность объясняется тем, что во многих случаях исправить первичные звенья патогенеза заболеваний не всегда удается, а также тем, что симптомы НБ часто принимаются за собственно заболевание, что обусловливает безуспешность использования стандартных схем, подходов и методов терапии. Но важно подчеркнуть, что перечисленные особенности не являются абсолютными критериями наследственного заболевания.
II.7. Клинический полиморфизм НБ человека
Многочисленность клинических и лабораторных проявлений любого заболевания и их разнохарактерность охватываются понятием полиморфизм. Например, у части больных синдромом Марфана можно диагностировать со стороны сердечно-сосудистой системы пролапс митрального клапана, а у других – аневризму аорты. Со стороны органов зрения может отмечаться подвывих хрусталика, а может быть миопия слабой степени. О клиническом полиморфизме можно говорить в отношении генетически определенной наследственной формы. Причины клинического полиморфизма могут быть как генетическими, так и средовыми. К генетическим можно отнести действие генов-модификаторов на проявление патологически измененного гена и сложную систему разнообразных взаимодействий между ними. Кроме того, разнообразие клинического проявления наследственных заболеваний может зависеть от факторов среды, в которой развивается организм и которая влияет на проявление патологически измененных генов.
